REPROGRAMANDO NUESTRO GENOMA. DE LA CLONACIÓN A LA MEDICINA CRISPR (I)

José Becerra Ratia*

Academia Malagueña de Ciencias

Desde la reprogramación nuclear de Gurdon (1963) a la medicina CRISPR (2023) basada en las tijeras moleculares, pasando por la oveja Dolly y las células de pluripotencia inducida de Yamanaka (2006), la Ciencia ha hecho un largo recorrido con un objetivo claro, saber cómo se regula la acción de los genes de los individuos y cómo se puede influir desde fuera para corregir errores genéticos que causan enfermedades.

Se dice que desde que se hace un descubrimiento científico con potencialidad de aplicación a la clínica, hasta su llegada a los enfermos (from bench to bedside), deben pasar muchos años, como también se dice que nunca se puede saber si una investigación de las llamadas básicas puede llegar a traducirse en una utilidad tangible.

En este artículo y en el siguiente mostraré, brevemente, algunos ejemplos de cómo investigaciones que no pretendían aplicación alguna, de las que podrían catalogarse como básicas, han resultado en aplicaciones médicas que hoy nos impresionan. Eso sí, con bastante tiempo por medio y una ingente cantidad de trabajo de muchas personas.

En 1963, un científico británico llamado John Gurdon, Sir John, se fijó en el significado biológico que pudiese tener la asimetría que se observa en el proceso reproductivo de los animales. El gameto femenino, el óvulo, es grande (unos 150m), mientras que el masculino, el espermatozoide, es muy pequeño (unos 5m). Se sabía que esa diferencia de tamaño tenía que ver con la aportación de nutrientes que el óvulo proporciona a las primeras etapas del desarrollo, si es que se produce la fecundación o fusión de un gameto femenino con uno masculino para formar el cigoto, primera célula del nuevo ser que portará los genes de los progenitores. Pero Gurdon, que era un embriólogo clásico, pensó que probablemente habría algo más que una función meramente nutricional, que el ambiente del óvulo podría ser determinante para el inicio del desarrollo, responsabilidad que podría no residir, exclusivamente, en el material genético materno y paterno, que aquellos años centraba la atención general. Y para intentar demostrarlo planteo un experimento sencillo pero que resultó revelador: tomó un huevo de rana (en realidad, un óvulo) y bajo el microscopio extrajo su núcleo, y en su lugar puso el núcleo de una célula ya diferenciada tomada del intestino de un renacuajo. Con asombro observó que en pocos días se formó un nuevo renacuajo que pudo avanzar en su desarrollo. Sin ir más lejos, su conclusión fue que en el ovocito existen “mensajeros” ajenos al genoma que pueden hacer retroceder al núcleo (material genético) de una célula diferenciada al estado embrionario.

Como se sabe, todas las células de un individuo contienen la misma información genética, pero en cada momento de su ciclo vital expresan algunos genes y reprimen otros. El núcleo de una célula diferenciada expresa la información que necesita para su función principal (contraerse si es muscular, trasmitir y recibir información si es nerviosa o producir sustancias, si es secretora). Este tipo de células, que son la mayoría de nuestro cuerpo, tienen “apagados” los genes propios del estado embrionario. Durante la formación de los gametos en la vida adulta, el ADN es despojado, “desnudado”, de todo “añadido ambiental”, con objeto de que no se transmita a la descendencia todo lo que no sea “la pureza” de la información genética del individuo, lo que no significa que estas influencias epigenéticas no sean, incluso, heredables. Por tanto, el material genético de la primera célula de un nuevo individuo está lista para iniciar el desarrollo sin las “cargas” que hayan podido contraer sus progenitores. Parece pues, que el experimento de Gurdon demostraba que el ambiente del ovocito podía “catalizar” la información genética del núcleo diferenciado y despojarlo así de sus “compromisos” adquiridos durante su especialización, dejándolo listo para afrontar la aventura de iniciar el desarrollo de un nuevo individuo.

Estos experimentos sentaron unas bases y permitieron el progreso del conocimiento biológico de los años siguientes, pero no fue hasta 1997, más de 30 años después, cuando se consiguió emular los experimentos de Gurdon en mamíferos, desarrollando la famosa oveja Dolly. Fue entonces cuando se popularizó el término clonación y cuando se desataron todo tipo de leyendas urbanas sobre la posibilidad de clonarse a sí mismos los humanos, sobre todo algunos humanos, que podían persuadirse a ellos mismos por el tamaño de su ego o el de su cartera, porque el común de los mortales, en general, nunca pensó en esta posibilidad como alternativa a nada.

Pero el impacto de Dolly, que fue mucho, en medios científicos y sociales, quedó amortiguado por los acontecimientos que la sucedieron, pues a pesar de haber tenido, incluso, descendencia, aparecieron en el animal algunas enfermedades que, por ser propias de edades más avanzadas, alertaron de que “algo no iba bien”. Vivió solo la mitad de la media de su especie, padeció cáncer de pulmón, artrosis y los telómeros de sus cromosomas eran ciertamente cortos, signo inequívoco de envejecimiento. A pesar de los problemas, la mayoría no entendidos, la clonación en mamíferos fue un hito científico muy relevante en el devenir de este campo. En estos días se acaba de publicar por unos científicos chinos la clonación en macacos, mediante el perfeccionamiento de la técnica existente y está sirviendo para reavivar una discusión inútil sobre la clonación en humanos.

 Y llegó el boom de las células madre solo unos pocos años después, y la posibilidad de usarlas para terapias regenerativas, y también la propuesta de muchos laboratorios, muy prestigiosos, de que si las células madre son de embriones tienen muchas más posibilidades de aplicación, dada su pluripotencialidad. Es decir, la posibilidad de derivar a partir de ellas, cualquier célula de los 200 tipos diferentes que componen un ser humano. Pero claro, si la célula terapéutica proviene de un embrión ajeno, el paciente receptor desarrollaría rechazo inmunológico que impediría la pretensión médica, aunque se confiaba en que, si ello llegara, se tenían herramientas farmacológicas inmunosupresoras, de las que se usan en los trasplantados de órganos, para salvar la situación. Pero había que seguir intentándolo, y se inventó el término “clonación terapéutica” que indicaba que la manera de obviar el rechazo podría ser “creando” un embrión ad hoc, es decir, tomando un óvulo donado, y tras su enucleación, implantarle el núcleo de una célula diferenciada del paciente en cuestión, emulando el experimento de Gurdon, con lo que las células madre de ese embrión serían genéticamente idénticas a las del receptor, o sea del paciente. Y se promulgaron leyes que hacían posible esas investigaciones, y se anduvieron caminos científicamente muy valiosos, en muy poco tiempo…, pero también surgieron los fraudes que, afortunadamente, la vigilancia científica internacional detectó y erradicó.

Todo fue tan veloz en esos años, en los que todo lo que salía de los laboratorios pasaba a la prensa diaria, incluso antes de publicarse en los medios propios, que la investigación del sector “tocó el cielo” y algunos científicos, con sus pares políticos, adquirieron fama y notoriedad inusitadas.

En 2006 el equipo del japonés Shinya Yamanaka publicó en la revista Cell unos resultados que hoy, con la perspectiva y el reposo que dan los años transcurridos, puede decirse que cambiaron el curso de los acontecimientos en este campo, al demostrar que la reprogramación celular que Gurdon descubrió en anfibios, podía conseguirse con el uso de unos factores de transcripción concretos, moléculas perfectamente identificados, como Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc, que fueron capaces de  generar células madre pluripotentes, que ahora llamaron inducidas, conocidas por sus siglas como iPSC (del inglés, induced pluripotent stem cells), a partir de células de la piel de un ratón adulto, sin la mediación de ovocito alguno. De alguna forma, en los experimentos de Gurdon, el ambiente del ovocito “enciende” los genes propios del estado embrionario, los que Yamanaka conseguía activar con esos cuatro factores, que a partir de entonces se conocen como, los “factores de Yamanaka”. El impacto conseguido con estos estudios hizo que el Instituto Roslin de Edimburgo (Escocia), que había dedicado tanto esfuerzo a la clonación y que tanto recibió por ello, comunicó que cancelaba la línea de investigación que dio lugar a Dolly para pasar al progreso de la pluripotencia inducida.

El Instituto Karolinska premió a ambos investigadores en 2012 con el Premio Nobel de Medicina. A Gurdon con 90 años y a Yamanaka con 50, que, curiosamente, había nacido el mismo año que Sir John publicó los resultados citados.

Aunque de las células iPS no se han derivado todavía aplicaciones clínicas notables, sí se han producido más de 30.000 publicaciones científicas indexadas y en el registro internacional de ensayos clínicos hay censados varias decenas de estudios, que afectan a enfermedades neurodegenerativas, cardiacas, degeneración macular, etc. que podrán concluir en medicamentos útiles en los años venideros.

*José Becerra Ratia es Catedrático de Biología Celular y Profesor Emérito de la Universidad de Málaga. Académico de Número de la Academia Malagueña de Ciencias.

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