TERAPIAS BIOLÓGICAS CONTRA EL CÁNCER. EL CASO DE LAS CÉLULAS CAR-T

José Becerra Ratia

Academia Malagueña de Ciencias

Desde hace mucho tiempo, el tratamiento del cáncer está confiado, básicamente, a tres formas terapéuticas, la cirugía, la quimioterapia y/o la radioterapia. La cirugía es la manera más radical de eliminar un cáncer, siempre que tenga un crecimiento confinado a una parte de un órgano o tejido y que su erradicación no comprometa la viabilidad del mismo. La existencia de cánceres que producen metástasis (invasión de otros lugares diferentes al de origen) hacen menos eficaz la cirugía.  La quimio y radioterapias atacan la esencia misma de las neoplasias (crecimiento descontrolado), cuál es su intensa actividad proliferativa (división celular) a través de la cual los tumores crecen de forma desmedida y, a veces, con extraordinaria velocidad. Los agentes quimioterápicos inhiben la división celular por atacar este proceso biológico en alguna de sus fases, impidiendo que una célula se divida en dos y abortando, de esta forma, la progresión tumoral. La radioterapia hace lo mismo, pero en vez de con productos químicos, con radiaciones ionizantes (rayos X, gamma, electrones, protones, neutrones, etc.) aplicadas con máquinas adecuadas, hoy muy precisas y sofisticadas, que pueden focalizar su acción de manera selectiva, evitando, en lo posible, la afectación de los tejidos circundantes a la masa tumoral.

Las dos maneras de inhibir la división celular, afecta también a los tejidos normales, porque división celular hay prácticamente en todos los tejidos, forma parte del mantenimiento del cuerpo, siendo más intensa en algunos como la piel, el pelo, los epitelios que tapizan las cavidades digestivas y respiratorias, la médula ósea que produce las células de la sangre, etc. La mayor velocidad de proliferación de las células tumorales hace que el efecto sobre ellas sea siempre más “potente”, sobre todo gracias al conocimiento acumulado que permite regular concentraciones y dosis de los agentes quimio y radioterápicos para mantener, en lo posible, una afectación menor de las células de nuestro organismo respecto a las tumorales, lo que no impide los efectos deletéreos de estas terapias. Por eso, la “obsesión” científica permanente ha sido, y seguirá siendo por mucho tiempo, encontrar terapias que puedan ser más selectivas para las células cancerosas y menos lesivas para las demás. En esta línea se avanza en dos estrategias, una en la preparación de nanosistemas (de dimensiones inferiores a los 100 nm, un nanómetro es la millonésima parte del milímetro) que mejoren la entrega del medicamento a las células cancerosas, aprovechando ciertos receptores específicos de estas a los que pueden ser dirigidos los “nanocontenedores” del agente quimioterápico, asegurándose que el fármaco entra en las células diana, afectando exclusivamente al tipo celular deseado y minimizando los efectos colaterales. Se trata de una administración sistémica, pero con una acción local de los fármacos. Estos procedimientos que son variados, pero casi todos en fase de experimentación, han dado lugar a la llamada nano-oncología, es decir, la nanotecnología enfocada en desarrollar terapias anti-cancerígenas que formarían parte de otras aplicaciones médicas más amplias que se recogen bajo la denominación general de nanomedicina. Las nanopartículas de distintos tipos (metálicas, poliméricas, cerámicas, etc.) se han erigido en centro de atención de muchos investigadores en el mundo, y aunque plantean algunos problemas regulatorios en vías de solución, formarán parte, sin duda, de un futuro inmediato muy esperanzador de la medicina.

La segunda estrategia está basada en lo que se denomina, en general, terapias biológicas que es un tipo de tratamiento que utiliza el sistema inmunitario del propio organismo para destruir las células cancerosas, por lo que también se llama inmunoterapia.

Como se sabe, el sistema inmunitario en condiciones naturales combate los agentes y moléculas extrañas en todo el cuerpo y también reconoce y elimina como anormales las células cancerosas que surgen. Esta eliminación de células transformadas ocurre continuamente, pero a veces el mecanismo falla porque las células cancerosas pueden desarrollar la capacidad de “ocultarse” a las células del sistema inmunitario, o bien porque las células cancerosas pueden desactivar o inhibir a las células del sistema inmunitario para que no actúen de manera correcta. A este tipo de extraordinaria precisión pertenece un amplio grupo de agentes terapéuticos entre los que están los interferones, las interleucinas, inhibidores de angiogénesis, los anticuerpos monoclonales, las vacunas antitumorales…, y más recientemente, las células CAR-T.

Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (células CAR-T, del inglés Chimeric Antigen Receptor T cells) es, además de una terapia biológica, una terapia avanzada, denominación que acota a un grupo de terapias biológicas con personalidad propia, sobre todo porque se usan elementos, no ya biológicos, sino vivos. Se usan células que han podido ser modificadas en el laboratorio o simplemente, han sido amplificadas, multiplicadas para convertirlas en terapias con unas dosis y unas cualidades determinadas. Las terapias avanzadas son una categoría administrativa de medicamentos para uso en humanos dentro de la Unión Europea, que incluye los basados en genes (terapia génica), células (terapia celular) o tejidos (ingeniería tisular: células+biomoléculas+biomateriales), y pueden incluir productos de origen autólogo (del propio organismo), alogénico (de otro individuo de la misma especie) o xenogénico (de una especie próxima) (Real Decreto 477/2014, BOE-A-2014-6277).

Las células CAR-T son Linfocitos T rediseñados en el laboratorio mediante ingeniería genética para hacerlos más capaces de luchar contra las células cancerosas. Los linfocitos T se forman en la médula ósea, como el resto de las células sanguíneas (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas). Los glóbulos blancos (o leucocitos) son parte del sistema inmunitario y nos ayudan a combatir infecciones, elementos extraños (microorganismos, células tumorales o antígenos en general). Hay 3 grandes tipos de leucocitos: los granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y basófilos), los monocitos y los linfocitos, que pueden ser, en líneas generales, T o B, y que se les llama simplemente células T y células B.

Los linfocitos T, que se desarrollan en el timo (de ahí su nombre) tras su formación en la médula ósea, participan en la respuesta inmunitaria celular de nuestro organismo; y los linfocitos B, que se desarrollan en la médula ósea y luego migran a diferentes tejidos linfáticos, son los encargados de la respuesta inmunitaria humoral, transformándose en plasmocitos que producen y exportan anticuerpos. Las células T, por tanto, constituyen la defensa celular que eliminan los agentes dañinos, y las células B producen anticuerpos específicos (proteínas llamadas inmunoglobulinas) para cada agente extraño (antígeno). Al unirse los anticuerpos a sus antígenos de forma específica se favorece la eliminación de los complejos antígeno-anticuerpo por los elementos fagocíticos del sistema inmunológico.

Las células T tienen en su superficie un receptor (proteínas que miran al exterior de la célula) que reconoce a los diversos antígenos presentes en las células de diversos tipos, incluidas las células cancerosas. A ese receptor se le llama TCR que corresponde con las siglas en inglés T Cell Receptor. A través de este receptor los linfocitos T llevan a cabo el reconocimiento específico de una gran variedad de antígenos ajenos al individuo y por eso combaten cualquier célula extraña. La respuesta inmunitaria está fundamentada en el reconocimiento de antígenos que no son propios. Las células T cumplen esa función de reconocimiento antigénico por medio de su receptor de membrana TCR. El TCR está conformado por dos cadenas proteicas similares a las inmunoglobulinas (anticuerpos), solo que los TCR nunca son secretados como lo son los anticuerpos producidos por los Linfocitos B, sino que permanecen “clavados” en su membrana e informan al interior de la célula de lo que ocurre fuera. Los TCR siempre están asociados a la membrana celular del linfocito T y constituye su arma letal para la defensa celular.

¿En qué consiste el rediseñado de células T, o sea, las CAR-T? Hacia 2012, un científico estadounidense, actualmente en la Universidad de Pensilvania, Carl H. June, se dio cuenta de que gracias a los avances de la ingeniería genética se podían manipular los linfocitos T para dotarlos de receptores en su membrana que los hiciera especialmente combativos para atacar a una célula cancerosa determinada. Es decir, se trataba de capacitarlos para luchar en una batalla concreta para que pudiesen contrarrestar células cancerosas determinadas, a través de receptores específicos de ellas. Como estudiaban enfermedades neoplásicas sanguíneas, leucemias y linfomas, se fijaron en unos receptores de estas células que se llaman CD, “cúmulos de diferenciación” (en inglés, cluster of differentiation). Por ejemplo, los receptores de las células de una leucemia linfoblástica aguda o de algunos linfomas no Hodgkin, se llaman CD19; los del linfoma de Hodgkin, CD30; o los del mieloma múltiple, CD38, etc. Así dieron con el llamado receptor de antígeno quimérico (del inglés Chimeric Antigen Receptor, CAR), que es un receptor artificial de un linfocito T producido mediante ingeniería genética. Se denominan quiméricos por estar compuestos por partes de diferentes anticuerpos, para que sean más efectivos. Los receptores de antígeno quimérico se logran mediante la transferencia a la célula T de la secuencia de codificación del anticuerpo que queremos “fabricar”, facilitada por vectores virales (lentivirus) que son los elementos que se usan para introducir en el genoma de la célula los genes deseados para que esa célula exprese el receptor quimérico preciso.

De esta forma el linfocito T reconoce ciertos antígenos específicos de la membrana de las células cancerosas y puede usarse con fines terapéuticos en inmunterapia del cáncer correspondiente. ​ El nombre más habitual por el que se conocen a estos linfocitos son células CAR-T y pueden existir tantos como receptores CD de células cancerosas queramos atacar.

¿Cómo se administra un CAR-T a un enfermo? Para fabricar un CAR-T se extraen los linfocitos T del propio paciente a tratar, a través de un proceso denominado aféresis (separación y clasificación automática de células de la sangre). Supongamos que es un paciente de leucemia linfoblástica cuyas células tumorales expresan los antígenos CD19. Mediante el lentivirus se infectan a estos linfocitos T con un virus perpetuo llamado anti-CD19 que expresarán en su superficie los receptores anti-CD19 con los que atacarán a las células cancerosas específicas a través de sus receptores CD19. Una vez conseguidos estos linfocitos adiestrados (capacitados), se multiplicarán en el laboratorio para conseguir el número importante (millones) y posteriormente se infundirán de nuevo en el paciente. De esta manera, en el enfermo quedarán unos linfocitos T perpetuos cargados con “armamento anti-CD19” que se llaman CART anti-CD19, hechos a la carta para el paciente en cuestión.

Este es el descubrimiento y el medicamento que puede desarrollarse para combatir, en principio, cualquier tipo de célula tumoral, aunque hasta ahora solo se han probado con éxito en algunos cánceres hematológicos, todos pacientes infantiles o personas muy jóvenes, que no habían respondido a ninguno de los tratamientos previos, incluido el trasplante de células madre de la sangre, los llamados trasplantes de médula ósea. Como puede imaginarse estos tratamientos personalizados suponen el despliegue de una cantidad importante de medios técnicos y humanos y, por tanto, resultan sumamente caros por lo que al principio fueron desarrollados por grandes farmacéuticas, primero en Estados Unidos y después, a partir de 2016, en Europa, de la mano de Novartis.

Afortunadamente, en paralelo a estos descubrimientos y desarrollos comerciales, algunos grupos de investigación decidieron avanzar para crear unos CAR-Ts llamados “académicos”, que han sido apoyados especialmente por la Administración española. Son CAR-Ts impulsados por un hospital universitario, en nuestro país, público, y, por lo tanto, con un coste mucho más asequible. Así las cosas, en los tres últimos años los acontecimientos con esta terapia se han desarrollado a gran velocidad, en el mundo y en España, de manera que hoy se pueden aplicar CAR-Ts en hospitales de casi todas las comunidades autónomas españolas, principalmente CAR-T anti CD19, para leucemia linfoblástica aguda tipo B, pero también se ha extendido a linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, leucemia mieloide aguda y mieloma múltiple.

En un futuro se espera poder desarrollar estrategias de tratamiento CAR-T también para pacientes con otras neoplasias hematológicas o, incluso, tumores sólidos, si bien la inmunoterapia CAR-T no debe ser entendida como la panacea para el tratamiento del cáncer, sino más bien es un arma nueva que deberá complementar y regularse junto con el arsenal terapéutico ya existente.

Desgraciadamente, aunque este procedimiento ya ha salvado muchas vidas, también en este caso como en tantos otros, con cada avance, además de las mejoras en supervivencia, se hacen visibles las limitaciones, los efectos secundarios, o la gran capacidad del cáncer para adaptarse y burlar los tratamientos. Los tratamientos con células CAR-T producen algunos efectos indeseables que hay que controlar en cada tratamiento, y se vio cómo algunos pacientes “perdían” los CAR-Ts con el paso del tiempo, perdiendo también su capacidad de reacción inmunológica contra las células tumorales. Además, hasta ahora no se ha conseguido superar las barreras inmunosupresoras que desactivan los CAR-Ts, antes de llegar a tumores sólidos como el de páncreas o el melanoma. Y, por si esto fuera poco, la actividad de estos tratamientos no se puede “regular en el tiempo” para responder a la capacidad de adaptación de las células cancerígenas, siempre cambiante.

En las últimas semanas se han atisbado soluciones para superar algunas de estas limitaciones que se apoyan en la llamada biología sintética¹. Equipos de la Universidad de Boston y del NIH (National Institute of Health) en Bethesda, en experimentos preclínicos (en animales), ha desarrollado una serie de interruptores genéticos que se añaden a células inmunes humanas y permiten regular su actividad, haciendo, por ejemplo, que inicien su actividad antitumoral en un momento determinado, y que no actúen solo en el momento de inyectarlas en el paciente, tratando de preservar así las capacidades de los medicamentos CAR-T. En palabras de uno de estos científicos, “…en un momento dado, si ves que esos linfocitos T están ‘perdiendo la batalla’, podrías modificar algunos genes para regular una función que nos permita contrarrestar los mecanismos que esté empleando la célula tumoral para evadir al sistema inmune… Esta combinación de ‘apagados y encendidos’ permitiría evitar que los linfocitos entren en agotamiento, algo que sucede cuando actúan de forma continuada”.

En resumen, un gran avance que ha llegado del laboratorio a la cama del enfermo (from bench to bedside) en un tiempo record, y en el que la comunidad científica española ha estado a la altura de las mejores.

¹La biología sintética se define como la síntesis de biomoléculas o ingeniería de sistemas biológicos con funciones nuevas que no se encuentran en la naturaleza. Se trata de una disciplina que, a diferencia de otras, no se basa en el estudio de la biología de los seres vivos, sino que posee como objetivo el diseño de sistemas biológicos que no existen en la naturaleza.

*José Becerra Ratia es Catedrático de Biología Celular y Profesor Emérito de la UMA. Académico de número de la AMC.