{"id":2030,"date":"2022-06-04T05:00:00","date_gmt":"2022-06-04T05:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/academiamalaguenaciencias.wordpress.com\/?p=2030"},"modified":"2026-06-09T15:19:59","modified_gmt":"2026-06-09T15:19:59","slug":"la-toxicidad-hepatica-de-los-medicamentos-e-hierbas-ha-mejorado-su-diagnostico-en-el-siglo-xxi","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/amciencias.com\/Blog-Amc\/index.php\/2022\/06\/04\/la-toxicidad-hepatica-de-los-medicamentos-e-hierbas-ha-mejorado-su-diagnostico-en-el-siglo-xxi\/","title":{"rendered":"LA TOXICIDAD HEP\u00c1TICA DE LOS MEDICAMENTOS E HIERBAS: \u00bfHA MEJORADO SU DIAGN\u00d3STICO EN EL SIGLO XXI?"},"content":{"rendered":"\n\n\n

M\u00aa Isabel Lucena Gonz\u00e1lez<\/strong><\/sup><\/em><\/strong><\/p>\n\n\n\n

Academia Malague\u00f1a de Ciencias<\/p>\n\n\n\n

Los medicamentos son indiscutiblemente la cara m\u00e1s visible del progreso de la medicina; no en vano han proporcionado desde el siglo pasado -en el que comienza la terap\u00e9utica farmacol\u00f3gica con base cient\u00edfica-, avances nunca antes conocidos en la curaci\u00f3n y alivio de numerosas enfermedades. Baste recordar la revoluci\u00f3n que supusieron los antibi\u00f3ticos en la lucha contra las enfermedades infecciosas, o la llegada de los antiretrovirales combinados a finales de los 90 que consiguieron convertir el SIDA -una enfermedad letal a corto plazo hasta entonces- en una enfermedad cr\u00f3nica con una expectativa de supervivencia casi normal y con notable calidad de vida.<\/p>\n\n\n\n

M\u00e1s recientemente, los nuevos f\u00e1rmacos antitumorales que reactivan la inmunidad del paciente contra el tumor, han mejorado sustancialmente el pron\u00f3stico de muchos tipos de c\u00e1ncer en fase avanzada. Hasta aqu\u00ed todo son buenas noticias. No obstante, los medicamentos y otros productos llamados \u201cnaturales\u201d -basados en hierbas y otros ingredientes-, son agentes extra\u00f1os al organismo por lo que, una vez absorbidos en el tubo digestivo, han de ser modificados por el h\u00edgado para poder ser eliminados por el ri\u00f1\u00f3n con la orina. Este proceso, coloca al h\u00edgado en una posici\u00f3n de vulnerabilidad frente a los efectos t\u00f3xicos de los f\u00e1rmacos.<\/p>\n\n\n\n

Muchos medicamentos (la lista es muy larga) da\u00f1an el h\u00edgado a una fracci\u00f3n m\u00ednima de los pacientes expuestos. Se estima que es el sujeto con sus caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas y epigen\u00e9ticas \u00fanicas el que es responsable de que ese agente qu\u00edmico -que es inocuo para la gran mayor\u00eda de individuos que lo toman- lesione las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas, por mecanismos no bien conocidos a\u00fan, resultando en una inflamaci\u00f3n del h\u00edgado que puede ser grave e incluso mortal en contados casos. Las reacciones hepatot\u00f3xicas, se cuentan entre las reacciones adversas a medicamentos potencialmente m\u00e1s temibles -tanto por sus repercusiones econ\u00f3micas durante el proceso de desarrollo de los f\u00e1rmacos, como por su impacto en t\u00e9rminos de morbimortalidad – y, por ello, vienen desafiando desde hace decenios a cl\u00ednicos, farmac\u00f3logos, toxic\u00f3logos, industria farmac\u00e9utica y autoridades sanitarias reguladoras. Por desgracia, aun carecemos de las herramientas (biomarcadores) capaces de identificar esos pacientes, que expuestos a los medicamentos, sufrir\u00edan toxicidad.<\/p>\n\n\n\n

Los esfuerzos se concentran, pues, en intentar que los medicamentos con mayor potencial de toxicidad sean detectados durante las fases del desarrollo precl\u00ednico y cl\u00ednico y no lleguen nunca al mercado farmac\u00e9utico. Para ello, las agencias reguladoras internacionales (Food and Drug Administration<\/em><\/strong> <\/a>(FDA) y European Medicines Agency<\/a><\/em><\/strong> (EMA)) exigen a las compa\u00f1\u00edas farmac\u00e9uticas una supervisi\u00f3n muy estrecha durante todo el proceso de desarrollo y la aplicaci\u00f3n de criterios estrictos de interrupci\u00f3n de los estudios en caso de detectarse sospecha de toxicidad hep\u00e1tica. Con todo, las medidas que se implementan en los ensayos cl\u00ednicos para detectar toxicidad hep\u00e1tica no son infalibles, y esto es as\u00ed porque, a pesar de los extraordinarios avances en la comprensi\u00f3n de la fisiopatolog\u00eda y en el diagn\u00f3stico de diversas enfermedades hep\u00e1ticas, paralelos al desarrollo de la gen\u00f3mica, biolog\u00eda molecular y radiodiagn\u00f3stico habidos en las \u00faltimas d\u00e9cadas -bien entrado el siglo XXI-, carecemos de marcadores o pruebas diagn\u00f3sticas espec\u00edficas de toxicidad hep\u00e1tica. Por ello, el diagnostico de esta variedad de enfermedad hep\u00e1tica contin\u00faa siendo en la actualidad muy rudimentario, sustent\u00e1ndose en un acumulo de evidencias circunstanciales como son la relaci\u00f3n temporal<\/strong> entre la toma de la medicaci\u00f3n y la aparici\u00f3n del cuadro cl\u00ednico y el cuidadoso descarte de otras causas<\/strong> de enfermedad hep\u00e1tica.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

La enfermedad hep\u00e1tica t\u00f3xica es adem\u00e1s un problema desconcertante debido al amplio n\u00famero de medicamentos capaces de provocar toxicidad, a la heterogeneidad de la presentaci\u00f3n cl\u00ednica y al hecho de que la lista de f\u00e1rmacos, drogas de abuso, plantas medicinales y suplementos diet\u00e9ticos capaces de da\u00f1ar el h\u00edgado crece de a\u00f1o en a\u00f1o, y as\u00ed, es pr\u00e1cticamente imposible descartar ninguna sustancia que el paciente est\u00e9 tomando como potencial responsable de un cuadro hep\u00e1tico. Para complicar m\u00e1s a\u00fan la situaci\u00f3n est\u00e1 el hecho de que la hepatotoxicidad es capaz de expresarse como cualquier otra enfermedad hep\u00e1tica aguda o cr\u00f3nica, incluyendo hepatitis cr\u00f3nica, cirrosis hep\u00e1tica o biliar, enfermedades vasculares del h\u00edgado y tumores.<\/p>\n\n\n\n

Ni siquiera los f\u00e1rmacos producen un patr\u00f3n constante de lesi\u00f3n hep\u00e1tica; por ejemplo, un mismo f\u00e1rmaco puede producir en un individuo una hepatitis aguda indistinguible de una hepatitis v\u00edrica y, en otro, un cuadro de colestasis (estancamiento de la bilis) muy parecido al de una obstrucci\u00f3n del conducto biliar por un c\u00e1lculo o un tumor.  En este escenario, el diagn\u00f3stico de toxicidad hep\u00e1tica y la incriminaci\u00f3n de un f\u00e1rmaco determinado en la producci\u00f3n de la lesi\u00f3n es uno de los ejercicios cl\u00ednicos m\u00e1s inciertos y dif\u00edciles de la medicina cl\u00ednica. Como en otros supuestos cl\u00ednicos en los que el diagnostico no se basa en pruebas fiables, dicha carencia ha tratado de suplirse con algunos instrumentos diagn\u00f3sticos que integran todas las evidencias circunstanciales, para evaluar de forma probabil\u00edstica la causalidad de un medicamento o t\u00f3xico, con el inconveniente de que no pueden ser comparados con un \u201cpatr\u00f3n oro\u201d.<\/p>\n\n\n\n

En toxicidad hep\u00e1tica la escala diagn\u00f3stica de CIOMS\/RUCAM<\/strong> -que fue desarrollada a principios de la d\u00e9cada de los 90-, ha demostrado ser la de mayor validez y reproducibilidad, <\/sup>y es la que ha tenido m\u00e1s \u00e9xito, particularmente entre los departamentos de farmacovigilancia, tanto de las agencias reguladoras como de la industria farmac\u00e9utica, aunque dicha popularidad no ha encontrado tanto eco entre los cl\u00ednicos, debido a que consume tiempo y alguna de la preguntas que la escala hace son ambiguas por lo que la respuesta puede ser variable de un medico a otro. \u00a0Es evidente que con la gran cantidad de informaci\u00f3n cl\u00ednica acumulada en los \u00faltimos a\u00f1os por algunos grupos cooperativos hab\u00eda un margen para el refinamiento de esta escala diagn\u00f3stica.<\/p>\n\n\n\n

Muy recientemente, y como resultado de una colaboraci\u00f3n entre el Registro Espa\u00f1ol de Hepatotoxicidad que dirigimos, el Drug-Induced Liver Injury Network<\/a><\/em><\/strong> patrocinado por los National Institutes of Health<\/a><\/em><\/strong> de EEUU y la Food and Drug Administration<\/a><\/em><\/strong> (FDA) se ha modificado y computarizado la escala de CIOMS\/RUCAM para hacerla m\u00e1s objetiva y precisa, y actualizar los diagn\u00f3sticos alternativos que deben ser excluidos, incluyendo por ejemplo la hepatitis E que era desconocida en el tiempo que se desarroll\u00f3 CIOMS\/RUCAM. Esta nueva escala denominada RECAM<\/strong> (Revised Electronic Causality Assessment Method<\/a><\/em><\/strong>) publicada en la prestigiosa revista Hepatology<\/em><\/strong>, <\/em>ha sido validada utilizando los datos de pacientes recogidos prospectivamente y conforme a un protocolo estandarizado durante a\u00f1os de trabajo por estos grupos.<\/p>\n\n\n\n

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Diferentes dominios que se han de evaluar para conseguir un diagn\u00f3stico fiable de hepatotoxicidad<\/strong><\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

RECAM<\/a><\/strong> establece el est\u00e1ndar de futuro en la evaluaci\u00f3n de causalidad en toxicidad hep\u00e1tica, al menos hasta que descubramos marcadores biol\u00f3gicos espec\u00edficos de hepatotoxicidad que puedan procesarse en la rutina asistencial. Hasta entonces, la atribuci\u00f3n de causalidad en hepatotoxicidad, invierte la carga de la prueba habitual en lo procesos penales (\u201cel sospechoso es inocente hasta que se demuestre lo contrario\u201d) y el f\u00e1rmaco, hierba, suplemento diet\u00e9tico, etc., \u201csiempre ser\u00e1 culpable\u201d de un incidente hep\u00e1tico del que sea sospechoso mientras no se demuestre lo contrario.<\/p>\n\n\n\n

As\u00ed act\u00faan las agencias reguladoras y los m\u00e9dicos.  La raz\u00f3n de este proceder es que es preferible poner en peligro la reputaci\u00f3n de un medicamento si el bien jur\u00eddico que se desea proteger es algo tan importante como la salud.<\/p>\n\n\n\n

Bibliograf\u00eda<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Andrade, R.J., Lucena, M.I., Fern\u00e1ndez, M.C., et al. (2005). Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology<\/em>. Vol. 129(2): 512-21. doi: 10.1016\/j.gastro.2005.05.006. PMID: 16083708.<\/p>\n\n\n\n

Danan, G., B\u00e9nichou, C. (1993). Causality assessment of adverse reactions to drugs I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol<\/em>. Vol. 46: 323-1330.<\/p>\n\n\n\n

Hayashi, P.H., Lucena, M.I., Fontana, R.J., Bjornsson, E.S., Aithal, G.P., Barnhart, H., Gonzalez-Jimenez, A., Yang, Q., Gu, J., Andrade, R.J., Hoofnagle, J.H. (2022). A revised electronic version of RUCAM for the diagnosis of DILI. Hepatology<\/em>. Jan 11. doi: 10.1002\/hep.32327. Epub ahead of print. PMID: 35014066. (share first authorship).<\/p>\n\n\n\n

Andrade, R.J., Chalasani, N., Bj\u00f6rnsson, E.S., Suzuki, A., Kullak-Ublick, G.A., Watkins, P.B., Devarbhavi, H., Merz, M., Lucena, M.I., Kaplowitz, N., Aithal, G.P. (2019). Drug-induced liver injury. Nat Rev Dis Primers<\/em>. Vol. 5(1): 58. doi: 10.1038\/s41572-019-0105-0. PMID: 31439850.<\/p>\n\n\n\n

European Association for the Study of the Liver. (2019) Electronic address: easloffice@easloffice.eu; EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. <\/em>Vol. 70(6): 1222-1261. doi: 10.1016\/j.jhep.2019.02.014. Epub 2019 Mar 27. PMID: 30926241.<\/p>\n\n\n\n

*M\u00aa Isabel Lucena Gonz\u00e1lez<\/strong> es Catedr\u00e1tica de Farmacolog\u00eda y Jefa de Servicio de Farmacolog\u00eda Cl\u00ednica. Hospital Universitario \u201cVirgen de la Victoria\u201d-IBIMA<\/a>. Universidad de M\u00e1laga<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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